Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての架橋ヘテロ環

专利摘要:
本発明は一般に、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウイルス組込みを防止する、新規な式Ｉの化合物およびそれらの塩に関する。この作用によって、該化合物はＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療のために有用なものとなる。本発明はまた、ＨＩＶに感染している患者を治療するための医薬組成物および方法も包含する。
公开号:JP2011515412A
申请号:JP2011500942
申请日:2009-03-19
公开日:2011-05-19
发明作者:カール・ウレ；ケビン・エム・ピース；ジョナサン・アール・ウェイス；チェン・リ；ティモシー・ピー・コノリー；ナラシムフル・ビー・ナイドゥ；ニコラス・エイ・ミーンウェル；フランシス・ボーリュー；マーガレット・イー・ソレンソン；マイケル・エイ・ウォーカー；マノジ・ペイテル；泰次 植田
申请人:ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 関連出願の相互参照
本出願は、２００９年３月１８日に出願された米国特許非仮出願第１２／４０６，２６８号、および２００８年３月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／０３７，７２９号の利益を主張する。]
技術分野

[0002] 本発明は一般に、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウイルス組込みを防止する、式Ｉの新規な化合物およびそれらの塩に関する。この作用によって、これらの化合物は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療のために有用なものとなる。本発明はまた、ＨＩＶに感染している患者を治療するための医薬組成物および方法を包含する。]
背景技術

[0003] ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊、および生命に危険を及ぼす日和見感染を撃退できないことによって特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関与する病原体として同定されてきた。最近の統計（非特許文献１）によって、世界中で３３００万もの人々がこのウイルスに感染していることが示されている。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡散を続けている。１９９８年の推定では、その年のみでほぼ６００万人が新たに感染したことを示唆している。同じ年に、概ね２５０万人がＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連で死亡した。]
[0004] 感染症に有効であるいくつかの抗ウイルス薬が現在利用可能である。これらの薬剤は、それらが標的とするウイルスタンパク質およびそれらの作用機序に基づいて４つのクラスに分けることができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶによって発現するアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン（emtricitibine）、テノホビルおよびアバカビルは、基質模倣体として挙動してウイルスのｃＤＮＡ合成を停止するヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的（または不競合的）機序によってウイルスｃＤＮＡの合成を阻害する。エンフビルチドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルスの侵入を阻害する。これらの薬剤の単独使用は、ウイルス複製を減少させるのに有効である。ウイルスは全ての公知の薬剤に対して容易に抵抗性を獲得するため、効果は一時的なものに過ぎない。しかし、併用療法は、多数の患者においてウイルスを減少させることおよび抵抗性の出現を抑制することの両方において非常に有効であることが立証されている。併用療法が広く利用可能である米国において、ＨＩＶ関連死の数は減少した（非特許文献２）。]
[0005] 残念ながら、全ての患者が応答性であるわけではなく、多数がこの療法に失敗する。実際は、概ね３０〜５０％の患者が最終的に併用療法に失敗する。殆どの場合における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。次にウイルスの抵抗性は、高いウイルス変異率と相まって、感染の過程におけるＨＩＶ−１の急速な代謝回転によってもたらされる。このような状態の下で、薬物効力が不十分であること、複雑な薬物投与計画に対して服薬遵守がされにくいこと、および曝露に対する内因性薬理学的バリアに起因する不完全なウイルスの抑制によって、抵抗性が出現する十分な素因が生じる。ウイルスの血漿濃度が検出可能な値より下に減少したときでさえ、低水準の複製が続けられることを示唆する最近の知見はより憂慮すべきことである（＜５０コピー／ｍｌ）（非特許文献３）。好ましくは、他のウイルス酵素を標的として、抵抗力を減少させ、ウイルス複製をさらに抑制する、新規な抗ウイルス剤が明らかに必要とされている。]
[0006] ＨＩＶは、３種の酵素、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。３種は全て、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染を治療するための標的である。ＨＩＶインテグラーゼは、感染の直後に細胞中で構築されるウイルスのプレインテグレーション複合体の構成要素である（非特許文献４）。この酵素は、宿主ゲノムへのプロウイルスＤＮＡの組込みを触媒し、ウイルスの感染性のために絶対的に必要である。プロウイルスクローン中のインテグラーゼの活性部位を変異させることによって、宿主染色体中に挿入できなくなるために複製できないウイルスが得られることを、初期の実験は示した（非特許文献５）。選択的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、細胞培養物中で有効な抗ＨＩＶ活性を有することが示されており（非特許文献６）、このクラスの阻害剤は、異なるクラスのＨＩＶ阻害剤を含有する組合せ投与計画の一部として非常に有効であることは明らかである。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標））は、４８週間の試験結果に基づいて治療経験のある患者への使用が承認された（非特許文献７：非特許文献８）。さらに、第２のインテグラーゼ阻害剤であるエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）は、未処置および治療経験のある患者においてリトナビルブーストと組み合わせた第ＩＩ相試験を成功裏に完了した（非特許文献９）。したがって、ＨＩＶ−１インテグラーゼは、新規な抗ＨＩＶ−１療法のための有望な標的である。]
[0007] 本発明は技術的な利点を提供し、例えば、この化合物は新規であり、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。さらに、この化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティーの１つまたは複数に関する製薬学的用途のための利点を提供する。]
[0008] ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、特許文献１および特許文献２および特許文献３および特許文献４に開示されている。]
[0009] 米国特許第７，１７６，１９６号
米国特許第７，１７３，０２２号
国際出願公開ＷＯ２００４／５８７５６
国際出願公開ＷＯ２００４／５８７５７]
先行技術

[0010] UNAIDS: Report on the GlobalHIV/AIDS Epidemic, December 1998
Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860
Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390
Chiu, T.K.; Davies, D.R. Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 965-977
Englund, G.; Theodore, T.S.; Freed, E.O.; Engleman, A.; Martin, M.A. J. Virol. 1995, 69, 3216-3219
Hazuda, D.J.; Felock, P.; Witmer, M.; Wolfe, A; Stillmock, K.; Grobler, J.A.; Espeseth, A.; Gabryelski, L.; Schleif, W.; Blau, C.; Miller, M.D. Science, 2000, 287, 646-650
Cooper, D.A.; Gatell, J.; Rockstroh, J.; Katlama, C.; Yeni, P.; Lazzarin, A.;, Xu, X.;, Isaacs, R.; Teppler, H.; Nguyen, B.Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA., Feb 3-6, 2008 Abst. 105LB
Evering, T.H.; Markowitz, M. Drugs Today, 2007, 43, 865-877
Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28, 2007 Abst. 143LB]
発明が解決しようとする課題

[0011] 本発明は、薬学的に許容される塩を含めた式Ｉの化合物、それらの医薬組成物、およびＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者を治療することにおけるそれらの使用を包含する。]
課題を解決するための手段

[0012] 本発明の一態様は、式Ｉの化合物；または薬学的に許容されるその塩であり、



式中、
Ｒ１は、（Ａｒ１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＰＯ（ＯＲ６）２、Ｒ１２、またはＡｒ２であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ２、



であり；
Ｒ１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；
Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ａｒ４）アルキル）であるか；
Ｒ１４は、



であるか；
あるいはＲ１４は、



であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ２Ｒ６、もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ３であり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＡｒ３、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、フラニルＳＯ２、トリアゾリルＳＯ２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ２であり；
Ａｒ１は、



であり；
Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、およびＮ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、



である。]
[0013] 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１は、（Ａｒ１）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＰＯ（ＯＲ６）２、Ｒ１２、またはＡｒ２であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ６、またはＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（アルキル（Ｎ（Ｒ１５）２））、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；
あるいはＲ１４は、



であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；
Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ａｒ１は、



であり；
Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、またはピリジニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、シアノ、ベンジル、およびアルキルからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、



である。]
[0014] 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１は、（Ａｒ１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、またはＡｒ２であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ２、



であり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；
Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ａｒ４）アルキル）であるか；
Ｒ１４は、



であるか；
あるいはＲ１４は、



であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ２Ｒ６、もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ３であり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＡｒ３、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、フラニルＳＯ２、トリアゾリルＳＯ２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ２であり；
Ａｒ１は、

であり；
Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、およびＮ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、



である。]
[0015] 本発明の別の態様は、Ｒ１が（Ａｒ１）アルキルである式Ｉの化合物である。]
[0016] 本発明の別の態様は、Ｒ１が（Ａｒ１）アルキルであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物である。]
[0017] 本発明の別の態様は、Ｒ１が、



である式Ｉの化合物である。]
[0018] 本発明の別の態様は、Ｒ１が、



であり、Ｒ３が、水素またはハロ以外である式Ｉの化合物である。]
[0019] 本発明の別の態様は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物である。]
[0020] 本発明の別の態様は、Ｒ３がＲ１２である式Ｉの化合物である。]
[0021] 本発明の別の態様は、Ｒ３がＡｒ２である式Ｉの化合物である。]
[0022] 本発明の別の態様は、Ｒ３が、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ジオキソチアジニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニル、またはトリアゾリルであり、ここでトリアゾリルが０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。]
[0023] 本発明の別の態様は、Ｒ３が、ハロ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、オキサゾリジノニル、またはトリアゾリルであり、ここでトリアゾリルが０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。]
[0024] 本発明の別の態様は、Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３である式Ｉの化合物である。]
[0025] 本発明の別の態様は、Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）である式Ｉの化合物である。]
[0026] 本発明の別の態様は、Ａｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであって、ハロおよびアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。]
[0027] 本発明の別の態様は、Ａｒ３が、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである式Ｉの化合物である。]
[0028] 本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、



である式Ｉの化合物である。]
[0029] 式Ｉの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、およびＸ−Ｙ−Ｚを含めた可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲から独立して使用することができる。したがって、本発明には、異なる態様の組合せが含まれる。]
[0030] 他に特定しない限り、これらの用語は、下記の意味を有する。「アルキル」は、１〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロの全てのハロゲン化異性体が含まれる。炭化水素部分（例えば、アルコキシ）を伴う用語には、炭化水素部分についての直鎖状および分枝状異性体が含まれる。括弧でくくられた用語および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明らかにすることを意図する。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。]
[0031] 「ジオキソラニフェニル」とは、



を意味する。]
[0032] 「ジオキソチアゾリジニル」とは、



を意味する。]
[0033] 「ジオキソチアジニル」とは、



を意味する。]
[0034] 本発明には、該化合物の全ての薬学的に許容される塩形態が含まれる。薬学的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄付せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって作製することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。]
[0035] 本発明の化合物のいくつかは、立体異性体の形態で存在する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた化合物の全ての立体異性体の形態が含まれる。立体異性体を作製および分離する方法は、当技術分野において公知である。立体異性体の形態の一例を、下記に示す。]
[0036] 本発明には、化合物の全ての互変異性型が含まれる。互変異性体の対の一例を、下記に示す。]
[0037] 合成法
化合物は、下記で記載したものを含め、当分野の技術の範囲内における改変を含め、当技術分野において公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体は、当技術分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に利用可能な物質を使用して当技術分野において公知の方法によって製造することができる。下記の方法は、例示の目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するのに有用な適切に置換されたピリミジノンヘテロ環の合成には利用可能ないくつかの方法があり、それらの合成は下記の実施例において提供する方法に限定されないことは当業者であれば認識するであろう。例えば、１つのこのような方法をスキームＩに示すが、Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(7), 1423-4において報告されたものと同様である。このスキームにおいて、アルキルニトリルもしくはアリールニトリル１−１を、ヒドロキシルアミンと合わせて中間体１−２を得て、それを次にジアルキル−ブチノエート１−３と反応させて中間体１−４が得られる。高温（例えばキシレンを還流する温度）で、中間体１−４は転位反応を起こし、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環１−５が得られ、それは本発明の化合物のいくつかを合成するための上位の中間体としての役割を果たす。化合物の合成を記載するのに使用される可変部分（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、化合物の製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他の部分において使用する可変部分と混同されない。]
[0038] スキームにおいて使用する略語は一般に、当技術分野で使用する規則に従う。本明細書および実施例において使用する化学的な略語は、下記のように定義する。「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」は、メタノール；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」は、アリール；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；「ｈ」は、時間；「ｒｔ」は、室温または保持時間（状況によって決定する）；「ｍｉｎ」は、分；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、「Ｎｆ」は、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；および「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。
スキームＩ]
[0039] スキームＩＩは、Inorganic Chemistry (2001), 40(26), 6746-6756における手順から適用される、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環系を提供するための代替法を示す。このスキームにおいて、グリコール酸の置換誘導体２−１を、クライゼン縮合条件下でシュウ酸のジエステルと反応させて（Org. React. 1, 266-322 (1942)；Modern Synthetic Reactions (W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 2nd ed., 1972) pp 734-746, J. Chem. Educ. 56, 721 (1979)；J. Am. Chem. Soc. 103, 1338 (1981); Comp. Org. Syn. 2, 795-805 (1991)）、中間体２−２を得る。この中間体を加熱下でアミジン２−３と合わせ、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環２−４を得ることができる。
スキームＩＩ]
[0040] スキームＩＩＩにおいて、過アシル化グリコシド３−１を、当業者には公知の合成手順、例えば、Carbohydrate Research (1982), 108(2), 229-35に記載されている方法を使用して、中間体３−２に変換することができる。この後に、Journal of Organic Chemistry (1988), 53(16), 3723-31に記載されているのと同様の方法を使用して、アセトキシ基をＣ−４において除去し、化合物３−３および３−４の混合物を得て、それを水素化することによって中間体３−５を得ることができる。３−５のアセチル基は、当業者によく知られている通常の条件を使用して除去することができる。３−７の５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート環の合成は、スキームＩに記載したように構築することができる。次いで、中間体３−７を≧３当量のメタンスルホニルクロリドおよびジイソプロピル−エチルアミンで処理して、３−８が得られ、それをＫ２ＣＯ３などの塩基で処理すると架橋三環式縮合５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートテンプレート３−８が得られる。この中間体は、当業者によく知られている標準的アミド結合形成手順を使用して、対応するアミド３−１０に変換することができる。例えば、一方法において、中間体３−９は、アミン３−１１およびトリエチルアミンなどの塩基と合わせ、混合物を加熱して、エステル結合のアミノリシスをもたらすことができる。別の方法において、３−９のヒドロキシル基は、ベンジルなどの保護基、またはGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 2007, Hoboken New Jerseyに言及されているものなどの基で修飾される。この後に、エステルを対応するカルボン酸に加水分解し、これを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは当業者によく知られている他のアミド結合形成試薬などのアミド結合形成試薬を使用してアミン３−１１とカップリングさせる。この後に、保護を除去して、３−１０を得る。
スキームＩＩＩ]
[0041] スキームＩＶにおいて、中間体４−１（Tetrahedron Letters (1994), 35(26), 4515-18およびそこで引用されている参照文献）を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で臭化ベンジルと反応させ、Ｎ−ベンジル誘導体４−２を得る（Synth. Commun. 1997, 27 (1), 69-71）。４−２に結合したベンジル基は保護基の役割を果たしており、他の窒素保護基をその代わりに使用することができることを当業者であれば認識するであろう。ジエステル４−２を水素化アルミニウムリチウムで処理してビス−アルコール４−３を得ることができる。この中間体を１モル当量のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドおよび水素化ナトリウムで処理することによって、保護された中間体４−３が得られる。スワーン反応条件を使用してこの中間体を処理すること（Tetrahedron 34, 1651 (1978)）によって、中間体４−５が得られる。Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition, Richard C. Larock, John Wiley and Sons, 1999, New York, NYに記載されているものなどのいくつかの手順が、アルコールのアルデヒドへの変換に利用可能であることは当業者であれば認識するであろう。アルデヒド４−５をヒドロキシルアミドと縮合させて中間体４−６を得ることができ、それを次いでニトリル４−７に変換する。４−６などの中間体を４−７に変換するのに利用可能ないくつかの方法があることを当業者であれば認識するであろう。例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Alan R. Katritzky, Otho Meth-Cohn, and Charles W. Rees, Elsevier, 1995である。ヒドロキシルアミン、続いてジアルキル−ブチノエートによるこの中間体の処理によって、中間体４−９が得られる。５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環の形成および架橋三環式縮合環系を形成するための環化は、前のスキームに記載したように行われ、中間体４−１１を得ることができる。４−１１の窒素原子に結合したエチレン−ジカルボキシレート基は、酸性条件下にて除去することができる。次に、窒素を、クロロギ酸ベンジルおよびジイソプロピルジエチルアミンを使用して、対応するベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）として保護し、４−１３を得る。４−１４を形成するためのアミド化は上記のように達成することができ、この後に、Ｃｂｚ−保護基の除去よって、４−１５が得られる。
スキームＩＶ]
[0042] スキームＶにおいて、ジオール５−１（Tetrahedron Letters (1971), (39), 3587-9；Journal of Organic Chemistry (1975), 40(17), 2488-95）を、水素化ナトリウムの存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて処理し、中間体５−２がを得る。上記のものと同様のスワーン条件下でこの化合物を酸化させることよって、アルデヒド５−３が得られる。メタノール中で５−３をメチルアミンおよびシアン化カリウムと反応させることによって中間体５−４を合成することができる。対応するＣｂｚ−誘導体として窒素基を保護し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルシリル保護基を除去して、中間体５−６を得ることができる。前のスキームに記載したように、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環の形成、および架橋三環式縮合環系を形成するための環化によって、中間体５−９が得られる。
スキームＶ]
[0043] スキームＶＩでは、本発明の化合物の合成のためのさらに別の方法を記載する。この方法において、中間体６−１を、無水物６−２を介して対応するジエステル６−３に変換する。中間体６−４を得るためのエステル基の還元は、当業者によく知られている手順を使用して達成することができる。それに続く中間体６−４から最終化合物６−１０への合成工程は、上記のスキームに記載されたものと同様の方法を使用して達成することができる。
スキームＶＩ]
[0044] スキームＶＩＩにおいて、中間体５−３をヒドロキシルアミンと反応させて７−１を得て、中間体４−７の合成についてスキームＩＶに上記したとおり、対応するニトリル７−２に変換される。化合物７−８の合成は、上記のスキームに記載されたものと同様の方法を使用して達成することができる。
スキームＶＩＩ]
[0045] スキームＶＩＩＩにおいて、ストレッカー反応条件（Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acidsvol. 3 (New York, 1961) pp 698-700、G. C. Barrett, Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids (Chapman and Hall, New York, 1985) pp 251, 261）下での中間体８−１の処理によって、アミノニトリル８−２が得られる。対応するＣｂｚ−誘導体としてのアミノ基の保護の後、ニトリルをヒドロキシルアミンおよびジエチルブタ−２−インジオエートで順次に処理し、次いでキシレン中で加熱することによって、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環が得られる。環状ケタール保護基を酸性条件下にて加水分解してケトン８−５を得ることができ、次いでそれをＮａＢＨ４で還元して、中間体８−６が得られる。中間体８−７を形成するための環化は、この中間体をまず塩化メタンスルホニル／トリエチルアミンで処理し、ヒドロキシル基のメシル化、続いて炭酸セシウムによる処理によって達成することができる。Ｃｂｚ基を標準条件下で加水分解的に除去し、中間体８−８が得られる。対応する４−フルオロベンジルアミドの形成は、上記の方法を使用して達成することができる。次いで、中間体８−９を、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、またはアミド結合形成試薬の存在下のカルボン酸で処理し、化合物８−１０が得られる。
スキームＶＩＩＩ]
[0046] スキームＩＸは、中間体９−１０の合成のための方法を例示する。シークエンスの第１の工程において、化合物９−１を、エタン１，２−ジオールおよびトルエンスルホン酸で処理し、それによって中間体９−２が生じる。９−２のカルボキシルエステル基は、水素化アルミニウムリチウムを使用して還元され、９−３が得られる。この中間体をＳＯＣｌ２で処理することによって、クロリド誘導体９−４が得られる。アルコール基をクロリドで置換するための多数の方法が存在することを当業者であれば認識するであろう。それらのいくつかは、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition, Richard C. Larock, John Wiley and Sons, 1999, New York, NYに見い出すことができる。中間体９−４の環状ケタール基の加水分解によってケトン９−５が得られ、それを前のスキームに記載されているようににして、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート誘導体９−９を得ることができる。三環式環系は、塩基条件下でクロリド基の求核置換によって形成される。化合物９−１０は、本発明の化合物の合成において上位の中間体としての役割を果たすことができる。
スキームＩＸ]
[0047] 中間体９−１０の合成のための別の方法を、スキームＸに示す。スキームＸにおいて、化合物１０−１は、市販のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートからJournal of Organic Chemistry 1997, 62, 5284-5292に記載されている一般手順に従って製造することができる。上記のスキームに記載されているようなストレッカー反応によって、アミノ−ニトリル中間体１０−２が得られ、それをＮ−保護された中間体１０−３にする。ヒドロキシルアミン、続いてジエチルブタ−２−インジオエートを用いてこの化合物を処理し、キシレン中で加熱することによって、１０−４が得られる。最終環化反応は、塩化メタンスルホニルによるアルコールの活性化、それに続くピリミジノン窒素基による閉環求核攻撃によって、既に述べたように行うことができる。
スキームＸ]
[0048] スキームＸＩにおいて、中間体９−１０を、トリエチルアミンの存在下において、加熱しながら、置換ベンジル型アミンで処理して、対応するベンジルアミド１１−１を得る。１１−１のＣｂｚ保護は、標準的水素化条件（例えば、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ）または当業者に一般に知られている他の方法を使用して除去することができる。最終工程において、アミド、尿素、カルバメート、スルホンアミドおよび関連する類似体を、適切な条件下で１１−３から直接合成することができる。例えば、アミドは、１１−３をカルボン酸塩化物で処理することによってか、またはＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬の存在下でそれをカルボン酸と反応させることによって合成することができる。他の類似体は、１１−３を、数例を挙げるとイソシアネート、クロロスルホネートまたはクロロホルメートで処理することによって利用可能である。ピリミジノン環のＣ３−ヒドロキシル基が修飾されている場合には、類似体をＭｅＮＨ２で処理する。
スキームＸＩ]
[0049] 本発明の化合物はまた、スキームＸＩＩに例示されている方法に従って合成することができる。このスキームにおいて、１１−２を、既に述べたように合成することができる。次いで、この中間体を、トリエチルアミンの存在下で２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させて、１２−１が得られる。この後に、１２−１をアミンと共に加熱して、１２−２が得られる。ある特定の場合、中間体１２−１を単離する必要はないが、ワークアップ後にすぐに１２−２形成工程に継続することができる。
スキームＸＩＩ]
[0050] スキームＸＩＩＩにおいて、中間体１３−１を、標準的アミド結合形成条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下でＨＡＴＵをカップリング試薬として使用して、中間体１３−２とカップリングさせることができる。次いで、中間体１３−３を、上記のスキームに記載されたように、加熱しながらベンジルアミンで処理して、１３−４を得る。
スキームＸＩＩＩ]
[0051] スキームＸＩＶに示す方法において、中間体９−１０をを安息香酸無水物およびピリジンで処理することによってベンゾイル化し、中間体１４−１を得る。次いで、Ｃｂｚ保護基を水素化分解によって除去して、中間体１４−２を得ることができる。中間体１４−２を、酸１４−３とカップリングさせることができ、得られた生成物１４−４を、置換ベンジルまたは置換フェニルプロピルアミンと反応させて、１４−５が得られる。
スキームＸＩＶ]
[0052] スキームＸＶは、本発明の化合物の合成のための別の方法を例示する。上記のものと同様の方法を使用して製造した中間体１５−１を置換ピペラジンと共に加熱して、１５−２を得る。
スキームＸＶ]
[0053] スキームＸＶＩに示されているように、前のスキームに記載されているように１５−１をピペラジンと反応させて、中間体１６−１を得る。ピペラジン環の無置換窒素を、Ｒの付加により修飾し、１６−２を得ることができる。Ｒは、置換アルキル基、アシル基、スルホニル基、尿素または関連する官能基であり得る。
スキームＸＶＩ]
[0054] スキームＸＶＩＩに示されているように、中間体１７−１の橋頭窒素を、例えばホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用した還元的アミノ化によって、対応するジメチル化類似体１７−２に変換させることができる。同様の様式で、中間体１７−３を、還元的アミノ化（ベンズアルデヒド、ＮａＣＮＢＨ３）によるベンジル基の連続的導入、それに続く同様の方法でのメチル基の導入によって合成することができる。次いで、該ベンジル基を、還元条件、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ下において切断して、１７−４が得られる。窒素原子１７−４を、上記のものと同様の方法を使用して修飾することができる。
スキームＸＶＩＩ]
[0055] 本発明の化合物の合成のためのさらなる方法を、スキームＸＶＩＩＩおよびＸＩＸに例示する。
スキームＸＶＩＩＩ



スキームＸＩＸ]
[0056] 中間体２０−２の合成のためのスキームＸＸに記載されている方法は、アセトアルデヒドをホルムアルデヒドの代わりに使用する以外は、スキームＸＶＩＩＩにおいて中間体１８−１について記載されているのと同様である。それに続く変換は、上記の方法に従う。
スキームＸＸ]
[0057] スキームＸＸＩからＸＸＶでは、本発明の化合物を合成するためのさらなる方法を例示する。
スキームＸＸＩ



スキームＸＸＩＩ



スキームＸＸＩＩＩ



スキームＸＸＩＶ



スキームＸＸＶ]
[0058] スキームＸＸＶＩでは、本発明の化合物の合成のための別の方法を例示する。この方法において、メタノールおよび塩化アセチル中で撹拌することによって、３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２６−１）は、ケタール−エステル由来の中間体２６−２に変換される（Tetrahedron (1977), 33, 1113）。この後に、エステル基を、ＬＡＨを使用して対応するアルコール２６−３に還元することができる。中間体３６−３のケタール基を、酸性条件（ｐ−トルエンスルホン酸）下にて除去し、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート誘導体２６−９を、前のスキームにおいて用いた同じ反応順序を使用して合成する。最終的な環の形成は、まず２６−９を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理し、続いて炭酸カリウムを用いた処理に関する第２工程によって、行うことができる。このシークエンスの生成物である２６−１０を、安息香酸無水物を使用してエステル化し、２６−１１を得ることができる。上記の方法を使用してこの中間体をさらに変換して、２６−１２、２６−１３および２６−１４が得られる。
スキームＸＸＶＩ]
[0059] 上位の中間体２７−１１の合成方法を、スキームＸＸＶＩＩに示す。シクロペンテノン２７−１を、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを塩基として使用し、ジメチルマロネートの求核付加によって２７−２に変換することができる（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6875-6878）。マイケル反応としてのこの合成変換は；E. D. Bergmann et al., Org. React. 10, 179-555 (1959)；H. O. House, Modern Synthetic Reactions (W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 2nd ed., 1972) pp 595-623；M. E. Jung, Comp. Org. Syn. 4, 1-67 (1991)に例示のとおりに本明細書で示されているものに加えて、いくつかの異なる条件下で行うことができることを当業者であれば理解するであろう。次の工程において、２７−２のメチルカルボキシレート基を、ジメチル２−（３−オキソシクロペンチル）マロネートの存在下で高温にて除去し、中間体２７−３を得る。次いで、この中間体を対応するジメチルケタールに変換し、メチルカルボキシレート基を、ＬｉＢＨ４を使用して対応するアルコールに還元して、２７−５を得る（J. Org. Chem., 1986, 51 (21), 4000-4005）。次いで、ケタール基を加水分解して２７−６を得て、その後ピリミジノン誘導体２７−１０を、上記のスキームに記載されているのと同じ態様で合成し、ストレッカー反応条件下におけるアミノニトリルの形成後、アミノ基をＣｂｚで保護し、ニトリルを、ヒドロキシルアミン、次いでジエチルブタ−２−インジオエートで処理する。２７−１１の架橋二環式部分は、中間体２７−１０を塩化メタンスルホニル／トリエチルアミンで処理した後にＫ２ＣＯ３などの塩基で処理することによって形成され得る。化合物２７−１１は、スキームＸＶＩＩＩに例示されているように、本発明の化合物の合成のための上位の中間体としての役割を果たすことができる。
スキームＸＸＶＩＩ]
[0060] 本発明の化合物はまた、スキームＸＶＩＩＩからＸＸＸＩＶに従って合成することができる。
スキームＸＸＶＩＩＩ



スキームＸＸＩＸ



スキームＸＸＸ



スキームＸＸＸＩ



スキームＸＸＸＩＩ



スキームＸＸＸＩＩＩ



スキームＸＸＸＩＶ]
[0061] 生物学的方法
ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害活性。ＨＩＶ−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、５ｐｍｏｌｅのビオチン標識基質ＤＮＡを、１００μｇのストレプトアビジンをコーティングしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）に結合させた。組換えインテグラーゼ（０．２６ｎｇ）を、ビーズと共に３７℃で９０分間インキュベートした。複合体を洗浄することによって未結合の酵素を除去し、それに続いて阻害剤および０．１ｆｍｏｌのＰ３３で標識した標的ＤＮＡを加えた。１０ｍＭの最終濃度までＥＤＴＡを加えることによって反応を停止させた。試料をＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントし、ＣＰＭを組込みの基準として使用した。反応条件は、A. Engelman and R. Craigie , J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)に記載されている通りであった。基質および標的ＤＮＡの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)に記載されている。結果を表１に示す。Ａに相当する活性は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを有する化合物を意味し、一方、ＢならびにＣは、各々、ＩＣ５０≦１０ｎＭおよびＩＣ５０＜１００ｎＭ、ならびにＩＣ５０＞１００ｎＭを有する化合物を示す。]
[0062] 表２]
[0063] ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置き換えた、組換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスは、２種のプラスミドであるｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの同時トランスフェクションによって調製した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕＩＩ部位においてｐＵＣ１８中にクローニングしたＮＬ−Ｒｌｕｃ ＤＮＡを含有し、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶＧタンパク質についての遺伝子を含有する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のリポフェクタミンＰＬＵＳキットをメーカーの説明に従って使用して、２９３Ｔ細胞上で１：３比のｐＮＬＲＬｕｃとｐＶＳＶｅｎｖでトランスフェクションを行い、得られた偽型ウイルスをＭＴ−２細胞中で力価測定した。]
[0064] 化合物に対するウイルスの感受性は、段階希釈の化合物の存在下でのインキュベーションによって決定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、メジアン効果式の指数関数的形態（Ｆａ）＝１／［１＋（ＥＤ５０／薬物濃度）ｍ］を使用することによって計算した（Johnson VA, ByingtonRT. Infectivity Assay. In Techniques inHIVResearch. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990）。化合物の抗ウイルス活性を、３種の血清条件（１０％ＦＢＳ、１５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳ、または４０％ヒト血清／５％ＦＢＳ）下で評価し、少なくとも２度の実験からの結果を使用して、ＥＣ５０値を計算した。結果を表２に示す。Ａに相当する活性は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを有する化合物を意味し、一方ＢおよびＣは、各々ＩＣ５０≦１０ｎＭおよびＩＣ５０＜１００ｎＭおよびＩＣ５０＞１００ｎＭを有する化合物を示す。]
[0065] 表２]
[0066] 表３は、一連の代表的な化合物の活性を示す。
表３]
[0067] 医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。ジケト酸性化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、ウイルス組込みを防止し、細胞中のＨＩＶ−１複製を阻害した（Hazuda et al. Science 2000, 287, 646）。最近、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるレルテグラビルは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療についてＦＤＡによって承認された。]
[0068] したがって、本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者においてＨＩＶ感染を治療するための方法である。]
[0069] 本発明の別の態様は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。]
[0070] 本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤と共に投与することを含む、ヒト患者においてＨＩＶ感染を治療するための方法である。]
[0071] 本発明の別の態様は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。]
[0072] 本発明の別の態様は、該ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。]
[0073] 本発明の別の態様は、該薬剤が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。]
[0074] 本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。]
[0075] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法である。]
[0076] 本発明の別の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。]
[0077] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である方法である。]
[0078] 本発明の別の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフビルチドまたはＴ−１２４９、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩である方法である。]
[0079] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ結合阻害剤である方法である。]
[0080] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である方法である。]
[0081] 本発明の別の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７、８５７、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。]
[0082] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。]
[0083] 本発明の別の態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＡＭＤ−３１００または薬学的に許容されるその塩である方法である。]
[0084] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である方法である。]
[0085] 本発明の別の態様は、該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７または薬学的に許容されるその塩である方法である。]
[0086] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である方法である。]
[0087] 本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染の治療のために使用される少なくとも１種の他の薬剤、ならびに薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。]
[0088] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。]
[0089] 本発明の別の態様は、該ヌクレオシドＨＩＶ転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。]
[0090] 本発明の別の態様は、該薬剤が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。]
[0091] 本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。]
[0092] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である組成物である。]
[0093] 本発明の別の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。]
[0094] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である組成物である。]
[0095] 本発明の別の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフビルチドもしくはＴ−１２４９、または薬学的に許容されるそれらの塩である組成物方法である。]
[0096] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ結合阻害剤である組成物である。]
[0097] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である組成物である。]
[0098] 本発明の別の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７、８５７、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。]
[0099] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。]
[0100] 本発明の別の態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＡＭＤ−３１００または薬学的に許容されるその塩である方法である。]
[0101] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である組成物である。]
[0102] 本発明の別の態様は、該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７または薬学的に許容されるその塩である組成物である。]
[0103] 本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である組成物である。]
[0104] 「組合せ」、「同時投与」、「同時的」、および少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬剤と共に式Ｉの化合物を投与することを意味する同様の用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、成分が、組合せ抗レトロウイルス療法または高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の一部であることを意味する。]
[0105] 「治療上有効な」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、患者にとって有意義な利益を実現するのに必要な薬剤の量を意味する。一般に、治療の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復および保持、生活の質の向上、ならびにＨＩＶが関連罹患率および死亡率の減少である。]
[0106] 「患者」は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、ＨＩＶウイルスに感染し、療法に適した人を意味する。]
[0107] 「治療」、「療法」、「投与計画」、「ＨＩＶ感染」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」および関連する用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように使用する。]
[0108] 本発明の化合物は一般に、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物として提供され、従来の賦形剤を含有してもよい。治療上有効な量は、患者にとって有意義な利益を提供するのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を含めた、全ての通常の固体および液体形態を包含する。組成物は、通常の製剤技術を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）、ならびにベヒクル（水およびアルコールなど）が組成物に一般に使用される。]
[0109] 固体組成物は通常、投与単位で製剤化され、用量毎に約１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。]
[0110] 液体組成物は通常、投与単位の範囲内である。一般に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量の範囲内である。投与量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、これは１〜１００ｍｇ／ｍＬである。]
[0111] 本発明は、全ての従来の投与方法を包含し；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投与計画は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、１日用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要である。しかし、具体的な投与計画は、妥当な医学的判断を使用して医師が決定する。]
[0112] 本発明はまた、化合物を併用療法において投与する方法を包含する。すなわち、化合物は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に有用な他の薬剤と併せてではあるが、それらとは別々に使用することができる。これらの薬剤のいくつかには、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤、ならびに抗感染剤が含まれる。これらの組合せ方法において、式Ｉの化合物は一般に、他の薬剤と併せて１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与されうる。他の薬剤は一般に、治療上使用される量で投与される。しかし、具体的な投与計画は、妥当な医学的判断を使用して医師が決定する。]
[0113] 表４は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に有用な、本発明に適したいくつかの薬剤を一覧表示する。]
[0114] 表４ 抗ウイルス薬]
[0115] 免疫調節剤]
[0116] 抗感染剤]
[0117] スキームにおいて使用される略語は一般に、当技術分野で使用される規則に従う。明細書および実施例において使用される化学略語は下記のように定義する。「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」は、メタノール；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」は、アリール；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」は、水素化リチウムアルミニウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；「ｈ」は、時間；「ｒｔ」は、室温または保持時間（文脈によって決定される）；「ｍｉｎ」は、分；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、「Ｎｆ」は、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；および「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。]
[0118] 略語は、本明細書において使用する場合、下記のように定義する。「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量または当量（複数）、「ｇ」はグラムまたはグラム（複数）、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（複数）、「Ｌ」はリットルまたはリットル（複数）、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）、「μＬ」はマイクロリットルまたはマイクロリットル（複数）、「Ｎ」はノルマル、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリモル（複数）、「ｍｉｎ」は分または分（複数）、「ｈ」は時間または時間（複数）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は１重線、「ｄ」は２重線、「ｔ」は３重線、「ｑ」は４重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学的命名である。]
[0119] 中間体１



３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン酸。撹拌した３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（６８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン（３．１８ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（２．２２４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１０４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４２１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、このように得られた混合液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．９１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（２３０ｍｇ、４１％収率）を淡黄色の固形物として得て、それを次の工程でそれ以上精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ: 12.1 (1 H,ブロードのs), 3.4 (2 H, s), 2.9 (3 H, s), 2.8 (3 H, s).LCMS (M+H) = 132.33.]
[0120] 中間体２



２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−オキソ酢酸。メチル２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間撹拌した。次いで、溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、５３．８％収率）（室温で回転異性体の混合物）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ: 4.32 (1 H, q, J=9.36 Hz), 4.23 (1 H, q, J=9.46 Hz), 3.07 (2 H, s), 2.97 (1 H, s).]
[0121] 中間体３



ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチルカルバメート。２−フルオロエタンアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（８．４４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．００ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をＮ２下で撹拌し、室温に昇温させた。溶液を濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クルードな油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；３００ｇのＳｉＯ２；２０００ｍＬに亘る０〜７０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を澄明な油状物として得た（４．１ｇ、１００％収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.86 (1 H, brs), 4.47 (2 H, dt, J = 47.43, 4.77 Hz), 3.43 (2 H, dq, J = 27.92, 5.08 Hz), 1.45 (9 H, s).]
[0122] 中間体４



ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチルカルバメート（４．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％（１．５０７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。反応液をＮ２下で１５分間撹拌し、その後ガス発生が止まった。ヨードメタン（２．３５６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応液をＮ２下で撹拌した。６時間後、反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（４．０ｇ、９０％収率）を澄明な油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.58 (1 H, brs), 4.47 (1 H, brs), 3.53 (1 H, brs), 3.47 (1 H, brs), 2.94 (3 H, s), 1.45 (9 H, s).]
[0123] 中間体５



２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（メチル）カルバメート（４．０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＮ２下で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、水を除去し、表題化合物ＨＣｌ塩を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 4.76 (2 H, dt, J = 46.69, 4.27 Hz), 3.36 (2 H, dt, J = 25.79, 3.97, 3.81 Hz), 2.84 (3 H, s).]
[0124] 中間体６



メチル２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート。２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（５．５９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、その後メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．９８１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、このように得られた混合液をＮ２下で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を澄明な油状物として得た（１．２ｇ、９２％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 4.46 - 4.73 (2 H, m) 3.82 - 3.93 (3 H, m) 3.60 - 3.77 (2 H, m) 3.01 - 3.20 (3 H, m).LCMS (M+H) C6H11FNO3として計算;計算値: 164.07;実測値: 164.11.]
[0125] 中間体７



２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸。エチル２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３０ｍＬ、１：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．３５２ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した。メタノールを濃縮によって除去し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の結晶性粉末として得た（０．６１５ｇ、５６％収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.47 - 4.89 (2 H, m) 3.67 - 4.39 (2 H, m) 3.07 - 3.60 (3 H, m).]
[0126] 中間体８



２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール。２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８．４、９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）および酢酸（４．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１１．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．９ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）を２０分に亘り少しずつ加えた。このように得られた混合液を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をジクロロメタンで洗浄し、１０ＮのＮａＯＨを加えることによって塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化させ、表題化合物を白色の固形物として得た（１１．９５ｇ、６１％収率）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.20 (2H, m), 6.86 - 6.80 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.30 (2H, s), 1.11 (6H, s).LCMS (M+H) C12H20NO2として計算;計算値: 210.14;実測値: 210.20.]
[0127] 中間体９



メチル５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド。２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（１２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬）（４４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で２日間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の油状物を得て、それを２５％、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１７．５６ｇ、９３％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.31 (2H, m), 6.86 - 6.84 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.28 (6H, s).]
[0128] 中間体１０



２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド。メチル５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（１７．５６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３００ｍＬ、２：１）懸濁液に、１０ＮのＮａＯＨ（１０．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した。混合液を１０ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（１２．９１ｇ、８９％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.32 (2H, m), 6.86 - 6.84 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 4.18 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.24 (2H, s), 1.21 (9H, s).]
[0129] 中間体１１



４−フルオロ−２−（５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル。２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２３１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．７２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、一緒に撹拌した。これに、２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合液を１００℃で１８時間撹拌した。冷却した混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固形物を濾過によって除去した。溶媒をエバポレートして黄色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム、５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、クリーム色の固形物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）でトリチュレートし、表題化合物を白色の粉末として得た（４．６０４８ｇ、４２％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.71 - 7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 - 7.08 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.28 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (2H, s), 1.42 (6H, s).]
[0130] 中間体１２



２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリル。４−フルオロ−２−（５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４．６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液をメタノールで希釈し、白色の固形物を濾過によって集め、廃棄した。濁った溶液を濃縮し、このように得られた固形物をメタノールでトリチュレートし、次いで濾過し、表題化合物を白色の固形物として得た（３．１８ｇ、１００％収率）。LCMS (M+H) C11H13FN3O2Sとして計算;計算値: 270.07;実測値: 270.00. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.66 (.2H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 7.10 - 7.04 (1H, m), 4.48 (1H, brs), 3.85 (2H, s), 1.55 (6H, s).]
[0131] 中間体１３



４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル。２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリル（３．１８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．３１２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５分間撹拌した。ヨードメタン（１．４７７ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。混合液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏで２回、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（３．３５ｇ、１００％収率）。LCMS (M+H) C12H15FN3O2Sとして計算;計算値: 284.08;実測値: 284.14. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.70 - 7.61 (2H, m), 7.11 - 7.05 (1H, m), 3.80 (2H, s), 2.73 (3H, s), 1.42 (6H, s).]
[0132] 中間体１４



１−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン。４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３．３４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）およびエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）、続いて１０％パラジウム炭素（０．３７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＨ２下で５０ｐｓｉにて２２時間振盪し、次いでセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。固形物をＨ２Ｏでトリチュレートし、濾過によって除去した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥し、表題化合物をＨＣｌ塩として白色の粉末として得た（３．４４ｇ、９０％収率）。LCMS (M+H) C12H19FN3O2Sとして計算;計算値: 288.11;実測値: 288.19. 1H NMR(300MHz,DMSO) δ: 8.35 (2H, brs), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.35 (6H, s).]
[0133] 中間体１５



２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン。撹拌した４−フルオロ−３−メチルアニリン（１２．７６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１２５ｍｌ）溶液に、添加漏斗を使用して臭素（１３．１４ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１２５ｍｌ）溶液を室温で１．５時間に亘り滴下で添加した。４時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた残渣を１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）と共に１０分間撹拌し、次いで１ＮのＮａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）によって注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４／炭素）、濾過し、濃縮し、２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン（２８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.42 (2 H, brs), 2.31 (3 H, d, J = 2.5 Hz).LCMS (M+H) C7H7FNとして計算;計算値: 283.89;実測値: 283.83.]
[0134] 中間体１６



２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル。２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸（７ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液に、Ｈ２ＳＯ４（１．４９２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を、均一溶液となるまで７０℃で撹拌した。次いで、反応混合液を氷水浴中で冷却し、１Ｎの亜硝酸ナトリウム（０．７５９ｇ、１１ｍｍｏｌ）で１５分に亘り処理し、対応するジアゾニウム塩を得た。]
[0135] 別々のフラスコ中で、ＫＣＮ（３．２６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、氷浴温度で硫酸銅（ＩＩ）（１．９１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に１５分に亘り少しずつ加えた。次いで、氷浴を除去し、その後炭酸水素ナトリウム（６．７２ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）を加え、混合液を５５℃に温めた。この激しく撹拌した混合液に、上記で合成したジアゾニウム塩を１５分に亘り滴下で添加した。１時間後、混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和し、次いで室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２５ｍＬ）、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それを５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１４７４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、３９％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.41 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 2.38 (3 H, d, J = 2.4 Hz).]
[0136] 中間体１７



（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン。撹拌した２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１４５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、２Ｍのボラン−硫化メチル錯体（８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を５分に亘り室温で加えた。３０分後、反応混合液を６０℃に温め、さらに１．６時間撹拌した。混合液を冷却し、次いでメタノール（１０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。３０分後、反応混合液を５０℃に４５分間加熱し、濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン（１．１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.31 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 4.19 (2 H, s), 2.34 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.59 (2 H, brs).LCMS (M+H) C15H21N2O3として計算;計算値: 297.91;実測値: 297.85.]
[0137] 中間体１８



５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル。５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）のＮＨ３／メタノール（７Ｍ）（５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去した後、このように得られた残渣をＥｔ２Ｏ／飽和Ｎａ２ＣＯ３と共に撹拌した。次いで、水層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、純粋でない（contaminated）表題化合物であるアミン５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび５，５’−アザンジイルビス（メチレン）ビス（２−フルオロベンゾニトリル）の３：１混合物を得た。混合物はそれ以上精製することなく使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.48 - 7.66 (2 H, m), 7.07 - 7.21 (1 H, m), 3.89 (2 H, s).]
[0138] 中間体１９



ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−フルオロベンジルカルバメート。（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン、ＨＣｌ（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（１．３９７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０６２ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温へと徐々に昇温させさながら、反応液を撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；４０ｇのＳｉＯ２；０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を澄明な油状物として得た（１．２６ｇ、１００％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.49 (1 H, dd, J = 6.53, 2.01 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 7.08 (1 H, t, J = 8.28 Hz), 4.87 (1 H, brs), 4.27 (2 H, d, J = 5.77 Hz), 1.48 (9 H, s).]
[0139] 中間体２０



ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルカルバメート。Ｎ２下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−フルオロベンジルカルバメート（０．３００ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．７０ｍＬ）／水（０．２３５ｍＬ）溶液を、三塩基性リン酸カリウム（０．７３３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１１０ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキセニルホスフェン（０．０２８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；６０ｇのＳｉＯ２；９００ｍＬに亘る０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色の結晶性固形物として得た（０．２３０ｇ、８８％収率）。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 6.98 - 7.05 (1 H, m), 6.90 - 6.97 (1 H, m), 6.79 (1 H, dd, J = 7.02, 1.53 Hz), 4.75 (1 H, brs), 4.21 (2 H, d, J = 5.49 Hz), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 0.93 - 1.01 (2 H, m), 0.66 - 0.75 (2 H, m).]
[0140] 中間体２１



（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルカルバメート（０．２２０ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。固形物を濾過によって集め、表題化合物を白色の固形物として得た（０．１５４ｇ、９２％収率）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ: 7.21 - 7.33 (1 H, m), 7.03 - 7.16 (2 H, m), 4.06 (2 H, s), 2.06 - 2.18 (1 H, m), 0.99 - 1.09 (2 H, m), 0.74 - 0.86 (2 H, m). 13C NMR (500 MHz, MeOD) δ: 162.09 (1 C, d, J = 245.84 Hz), 131.64 (1 C, d, J = 14.64 Hz), 128.98 (1 C, d, J = 3.08 Hz), 127.33 (1 C, d, J = 8.48 Hz), 126.78 (1 C, d, J = 4.62 Hz), 115.15 (1 C, d, J = 23.12 Hz), 42.43 (1 C, s), 8.03 (1 C, d, J = 5.39 Hz), 7.04 (1 C, s).]
[0141] 中間体２２



（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル−ジアセテート（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＣＮ（０．７４４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合液を２３℃で１５分間撹拌し、次いでＢＦ３−エーテレート（４滴）を加えた。反応混合液を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒および過剰なＴＭＳＣＮを減圧除去し、粗物質を、（２０：８０）から（１：１）の酢酸エチル：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、Ｃ６−エピマーのジアステレオマーを完全に分割した。最初に溶出した化合物（４００ｍｇ、４６％収率）は、ＮＭＲによって、（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートであると確認された一方、よりゆっくり溶出した化合物（２６０ｍｇ、３０％収率）は、ＮＭＲによって（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートであると確認された。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 6.07 (1 H, dt, J=10.1, 2.5 Hz), 5.95 (1 H, ddd, J=10.2, 2.0, 1.9 Hz), 5.28 - 5.35 (1 H, m, J=8.1, 2.4, 2.2, 2.2 Hz), 5.14 (1 H, q, J=2.5 Hz), 4.27 - 4.33 (1 H, m), 4.19 - 4.25 (1 H, m), 3.84 (1 H, ddd, J=8.4, 5.9, 2.9 Hz), 2.11 (3 H, s), 2.08 (3H, s).]
[0142] 中間体２３



（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（５．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルシラン（８．４７、４６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（７．５２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２でバブルした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４時間撹拌した（ＴＬＣによってモニターした）。反応混合液は、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用して短いシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、（１：５）から（１：２）の酢酸エチル：ヘキサンを使用したシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートおよび（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートの２．８ｇ（６７％収率）混合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.06 - 6.15 (0.5 H, m, J=7.6, 5.3, 2.8, 2.8 Hz), 5.93 - 6.02 (0.5 H, m, J=10.4, 5.2, 2.6, 2.6 Hz), 5.69 - 5.79 (1 H, m), 4.54 (0.5 H, dd, J=9.9, 3.8 Hz), 4.48 (0.5 H, m), 4.11 - 4.23 (2 H, m), 3.89 (1 H, m), 2.59 - 2.69 (1 H, m), 2.33 - 2.42 (1 H, m,), 2.16 - 2.22 (1 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.12 (3H, s).酢酸エチル（２００ｍＬ）中の（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートおよび（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｐｄ／Ｃ（５％）（０．２００ｇ）を加えた。反応混合液を、水素雰囲気（バルーン）下にて２３℃で６時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、溶媒を減圧エバポレートし、２．２０ｇ（８４％収率）の目的化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.28 (1 H, dd, J=11.7, 2.7 Hz), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 3.59 - 3.67 (1 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.94 - 2.04 (2 H, m), 1.80 - 1.91 (1 H, m), 1.54 - 1.65 (2 H, m), 1.33 - 1.45 (1 H, m).]
[0143] 中間体２４



（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル。メタノール（３００ｍＬ）中の（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（３．９０ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートした。残渣をメタノールに再溶解し、溶媒を減圧除去した（２×２０ｍＬ）。次いで、粗物質を、酢酸エチル（１００％）から酢酸エチル：メタノール（８：２）のグラジエント混合液を使用して溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、２．２０ｇ（７３％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.31 (1 H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 3.51 - 3.57 (1 H, m), 2.06 (1 H, s), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.53 - 1.65 (2 H, m), 1.36 - 1.47 (1 H, m).]
[0144] 中間体２５



（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。ＥｔＯＨ（１１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（１．９０ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（１．２４ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートし、残留揮発性不純物をＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）との共沸蒸留によって除去し、２．１０ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 175.]
[0145] 中間体２６



ジエチル２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（２．３３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（３．２０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、２．４０ｇ（５２％収率）の表題化合物を琥珀色の油状物として得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 345.]
[0146] 中間体２７



エチル５−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。トリメチルベンゼン（２５ｍＬ）中のジエチル２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート（２．２０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で１８０℃にて１８時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、Ｃ１８カラム、および移動相中にトリフルオロ酢酸を使用して分取ＨＰＬＣによって精製し、１．９０ｇ（９９％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 12.52 (1 H,ブロードのs), 10.5-11.0 (1 H, ブロードのs), 4.46 - 4.57 (3 H, m), 3.70 - 3.82 (3 H, m), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 2.24 - 2.33 (1 H, m), 1.96 - 2.07 (1 H, m), 1.58 - 1.76 (4H, m), 1.46 - 1.64 (3 H, J=7.4 Hz).]
[0147] 中間体２８



エチル（７Ｓ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−エポキシピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．９０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（１．４９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピル−エチルアミン（３．５６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を２３℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、茶色の油状物を得た。粗油状物をＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ：２０ｍＬ）に溶解し、これに、Ｋ２ＣＯ３（０．８８１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を６５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄した。酸性水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、Ｃ１８カラム、および移動相中にトリフルオロ酢酸を使用して分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１．１６ｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 10.75 (1 H, s), 4.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.49 - 4.58 (3 H, m), 4.01 - 4.13 (2 H, m), 2.05 - 2.17 (2 H, m,), 1.96 (1 H, dd, J=13.6, 2.0 Hz), 1.76 (2 H, m), 1.39 - 1.49 (4 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 281. HRMS (ESI+) C13H16N2O5 [M+H +]として計算;計算値:281.1137;実測値: 281.1147.]
[0148] 中間体２９



ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩。メタノール（４００ｍＬ）中のピリジン−３，５−ジカルボン酸（１９．９ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシプロパン（１６０ｍＬ、１．３ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液をＡｒ雰囲気下で１８時間還流した。溶媒をエバポレートし、次いでエーテル（１００ｍＬ）を粗物質に加え、このように得られた混合液を還流加熱した。混合液を２時間還流させながら維持し、次いで２３℃に冷却し、沈殿物を濾過した。J.Org. Chem. Vol. 16, No 10, 1996に記載されたように、沈殿物を乾燥させて２７．５ｇ（８６％収率）の表題化合物を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 196.]
[0149] 中間体３０



ジメチルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート。酢酸（１５０ｍＬ）中のジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１５．０ｇ、７６．８７ｍｍｏｌ）に、酸化白金（０，２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、４５ｐｓｉのＨ２下にて２３℃で３６時間撹拌した。ＰｔＯ２をセライト（登録商標）で濾過することによって除去し、酢酸（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧除去した。次いで、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ））の溶液を加え、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１３．７ｇ（８８．６％収率）の表題化合物を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 202.]
[0150] 中間体３１



ジメチル１−ベンジルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中のジメチルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（７．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２０．６ｇ、１４９．１）および臭化ベンジル（４．４３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過によって除去し、溶媒を減圧エバポレートした。ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、１５０ｍＬ）の溶液を加え、有機物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、（１０：９０）から（３５：６５）の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、表題化合物をシスジアステレオマー（１．６ｇ）として得た（対応するトランスジアステレオマーの後に溶出した）（Synthetic Communications 1997, 27 (1), 69-71に報告されているＮＭＲに基づく）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.36 (5 H, m), 3.68 (6 H, s), 3.59 (2 H, s), 3.15 (2 H, m), 2.66 (2 H, t, J=12.0 Hz), 2.36 (1 H, d, J=13.1 Hz), 2.05 (2 H, t, J=11.4 Hz), 1.56 (1 H, q, J=12.9 Hz).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 292.]
[0151] 中間体３２



（１−ベンジルピペリジン−３，５−ジイル）ジメタノール。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチル１−ベンジルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（２Ｍ、３．８７ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで２３℃に温め、１．５時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）および（０．２５ｍＬ）の溶液、続いてＮａＯＨの１５％溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。混合液を２３℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。有機物質を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、０．９１ｇ（７５％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.35 (5H, m), 3.59 (2H, s), 3.44 - 3.55 (4 H, m), 3.06 (2 H, dt, J=10.6, 1.8 Hz), 1.88 - 1.98 (2 H, m), 1.79 - 1.86 (1 H, m), 1.68 (3 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 236.]
[0152] 中間体３３



（１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノール。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−３，５−ジイル）ジメタノール（０．５ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４５分間撹拌し、次いでｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．３５２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２３℃で２時間撹拌した。混合液をエーテル（７５ｍＬ）中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（９：１）から酢酸エチル１００％のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．３４０ｇ（４３％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.36 (5 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.45 - 3.55 (4 H, m), 2.99 - 3.09 (2 H, m), 1.93-1.55 (5 H, m), 1.24 - 1.34 (1 H, m), 0.87(9 H, s), 0.62 - 0.74 (1 H, m), 0.02 (6 H, s).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 350.]
[0153] 中間体３４



１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−カルバルデヒド。塩化オキサリル（１．４０ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて乾燥ＤＭＳＯ（１．７８ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分後−７８℃で、１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノール（３．５０ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液をゆっくり加え、反応液を−７８℃で撹拌した。１時間後、トリエチルアミン（６．９８ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌を続け、その後反応液を２３℃に温めた。このように得られた溶液を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で中和し、相を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物３．３９ｇ（７６％収率）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.61 (1 H, s), 7.59 - 7.67 (2 H, m), 7.42 - 7.49 (3 H, m), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 4.10 - 4.18 (1 H, m), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 3.52 (1 H, dt, J=10.4, 5.2 Hz), 3.35 (1 H, dd, J=11.9, 1.8 Hz), 3.14 (1H, m), 2.76 (1 H, tt, J=12.1, 3.9 Hz), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 2.39 - 2.48 (1 H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 1.43 (1 H, t, J=7.3 Hz), 1.18 - 1.27 (1 H, m), 0.83 (9 H, m), 0.01 (6 H, m).]
[0154] 中間体３５



（Ｚ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルバルデヒドオキシム。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−カルバルデヒド（３．３９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（３．７５Ｍ、３．１２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の水溶液、続いてＮａＯＡｃ（１．５Ｍ、５．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨをある程度減圧除去した（約４０ｍＬ）。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性画分を合わせて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、３．３１ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.35 (6 H, m), 3.58 (2 H, d, J=4.5 Hz), 3.43 - 3.54 (2 H, m), 3.03 (2 H, d, J=4.5 Hz), 2.57 - 2.68 (1 H, m) 1.90 - 2.01 (2 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m), 0.93 - 1.01 (1 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 249.]
[0155] 中間体３６



１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボニトリル。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルバルデヒドオキシム（３．３ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）に、２３℃で２−クロロ−１−メチルピリジンヨージド（３．７３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、このように得られた混合液を２３℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎを加え、反応混合液を３時間撹拌した（色が淡黄色から薄茶色に変化した）。溶液をＨＣｌ（５％）で概ねｐＨ６に中和し、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、３．０６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.37 (5 H, m), 3.51 - 3.60 (4 H, m), 3.11 (1 H, ddd, J=11.0, 1.9, 1.8 Hz), 2.98 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.45 (1 H,ブロードのs), 1.27 - 1.38 (1 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 231.]
[0156] 中間体３７



ジエチル２−（１−（（Ｅ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート。１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボニトリル（２．９３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（２．６７ｍＬ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶出液として６０：４０比の酢酸エチルおよびヘキサン、続いて酢酸エチル：メタノール（８：２）を使用したシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）を使用して精製し、１．２１ｇ（２１％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 5.77 (1 H, d, J=15.4 Hz), 5.26 (1 H, s), 4.98 (1 H, s), 4.82 (1 H, d, J=7.3 Hz), 4.31 - 4.44 (4 H, m), 4.08 - 4.21 (4 H, m ), 3.42- 3.66 (2 H, m),2.92 - 3.03 (1 H, m), 2.62 - 2.73 (1 H, m), 2.44 - 2.55 (1 H, m), 2.04 - 2.14 (2 H, m), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.23 - 1.41 (12 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 514.]
[0157] 中間体３８



ジエチル２−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）マレエート。ジエチル２−（１−（（Ｅ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート（１．２０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、キシレン（１５ｍＬ）を加え、反応混合液を密封したチューブ中で１６０℃にて６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、１．０５ｇ（９９％収率）の表題化合物を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 468.]
[0158] 中間体３９



ジエチル−２−（２−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−イル）−２−ブテンジオエート。ＴＨＦ中のジエチル２−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）マレエート（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（０．９７５ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５４１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した粗物質に、Ｋ２ＣＯ３（０．６４３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、（９５：４：１）から（４０：４０：１０）の酢酸エチル：メタノール：ＡｃＯＨのグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、１．０５ｇ（３３％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ ppm 3.83-4.26 (7 H, m), 2.68-3.40 (6 H, m), 2.02 (1H, m), 1.79-1.89 (2 H, m), 1.07 - 1.31 (10 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 450.]
[0159] 中間体４０



エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２−カルボキシレート。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のジエチル−２−（２−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−イル）−２−ブテンジオエート（０．３００ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を２３℃で加えた。反応混合液を２３℃で６時間撹拌した。次いで、ＣＨ３ＣＮおよびトリフルオロ酢酸を減圧除去し、粗物質をトルエンに再溶解し、再び乾燥させ（２×３０ｍＬ）、２３４ｍｇ（９０％収率）の表題のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 280.]
[0160] 中間体４１



９−ベンジル２−エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキシレート。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１０２ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を反応混合液に加え、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）および酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。有機物質を、酢酸エチル１００％から酢酸エチル、メタノール（１：９）のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、０．０３６ｇ（１３％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (5 H, s), 4.95-5.10 (2 H, m) 3.95 - 4.40 (2H,ブロードのm), 2.75 - 3.30 (5 H, ブロードの m), 1.75-2.50 (4 H, m), 0.95- 1.45 (4 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z : 414.]
[0161] 中間体４２



（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール。ＮａＨ（油状物中６０％）（３．５３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジイルジメタノール（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４５分間撹拌した。次いで、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．８９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合液を２３℃で４時間撹拌した。反応混合液をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）から酢酸エチル（４：６）で溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）上で精製し、１２．３ｇ（６６％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 - 3.58 (4 H, m), 2.09 - 2.19 (2 H, m), 1.94 (1 H, dt, J=12.6, 7.5 Hz), 1.69 - 1.79 (2 H, m), 1.56 (1 H,ブロードのs), , 1.32 - 1.44 (2 H, m), 0.91 (9 H, m), 0.06 (6 H, m).]
[0162] 中間体４３



３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンタンカルバルデヒド。塩化オキサリル（３．４４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて乾燥ＤＭＳＯ（４．３６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分後に−７８℃で、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール（６．０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合液を−７８℃で撹拌した。１時間後、トリエチルアミン（１７．１１ｍＬ、１２２．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌を続け、その後混合液を２３℃に温めた。反応混合液を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で希釈し、相を分離した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、５．８１ｇ（９７％収率）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.54 (2 H, ddd, J=12.0, 10.0, 6.3 Hz), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.14 - 2.24 (1 H, m), 1.89 - 2.00 (2 H, m), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.57 (1 H, dt, J=13.1, 8.6 Hz), 1.33 - 1.44 (1 H, m), 0.91 (9 H, s), 0.06 (6 H, s).]
[0163] 中間体４４



２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−シクロペンタンカルバルデヒド（５．８ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（０．０７５５ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、この混合液を、０℃でＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫＣＮ（１．５６ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた反応混合液を２３℃で１８時間撹拌した。有機物質を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.27 - 4.38 (2 H, m), 3.49 - 3.60 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.00 - 2.35 (4 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.22 (1 H, ddd, J=13.4, 9.3, 3.8 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.05 (6 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 283.]
[0164] 中間体４５



ベンジル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）（シアノ）メチル（メチル）−カルバメート。ＴＨＦ（３３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル（６．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａ２ＣＯ３（４．５０ｇ、４２．４８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（３．８９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。反応混合液を０℃で３０分間、次いで２３℃で１８時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、（１:４）から（１:１）の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、３．９０ｇ（４４％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.45 (5 H, m), 5.33 (2 H, s), 5.18 - 5.25 (1 H, m), 3.48 - 3.59 (2H, m), 3.00 (3H, s), 2.35 - 2.47 (2H, m), 1.55- 2.25 (6 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.05 (6 H, s).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 417.]
[0165] 中間体４６



ベンジルシアノ（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル（メチル）カルバメート。０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）（シアノ）メチル（メチル）−カルバメート（２．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．２８ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応混合液に加え、有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）から酢酸エチル１００％のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．５５０ｇ（３８％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (5 H, m), 5.13 - 5.25 (2 H, m), 5.07 (1 H,ブロードのs), 3.50-3.60 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 1.30- 2.52 (8 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 303.]
[0166] 中間体４７



ベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチル（メチル）カルバメート。ベンジルシアノ（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル（メチル）カルバメート（０．５４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．０７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加えた。反応混合液を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、０．６１０ｇ（７６％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.43 (5 H, m), 7.14 - 7.23 (2 H, m), 5.18 (2 H,ブロードのs), 4.87-4.93 (1 H, m), 4.24 (1 H, m), 3.49 - 3.60 (2 H, m), 2.83 - 2.94 (3 H, ブロードのs), 2.60 - 2.71 (1 H, m), 2.11 - 2.49 (2 H, m), 1.60 - 2.11 (3 H, m), 1.25 - 1.55 (2 H, m). (+ESI, M+H+) 2ピークm/z 336.]
[0167] 中間体４８



ジエチル２−（１−アミノ−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）マレエート。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチル（メチル）カルバメート（０．８００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０．４２８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、（１：５）から（１：１）の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．５７０ｇ（５２％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.42 (5 H, m), 5.17 - 5.25 (3 H, m), 4.12 - 4.40 (4 H, m), 3.55 (2 H, m), 2.83 - 2.94 (4 H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 2.17 - 2.09 (2 H, m), 1.82 - 2.00 (3 H, m), 1.21 - 1.342 (7 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 506.]
[0168] 中間体４９



エチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。ジエチル２−（１−アミノ−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）マレエート（０．７１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に、キシレン（３０ｍＬ）を加え、反応混合液を１２０℃で３６時間撹拌した。キシレンを減圧除去し、０．５３ｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 460.]
[0169] 中間体５０



エチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．２３５ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１１９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃にて３時間で撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 694.ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解したクルードなエチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．２５２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５９０ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍｌ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、表題化合物を得た。LCMS (+ ESI, M+H+) m/z 442.]
[0170] 中間体５１



エチル３−（ベンゾイルオキシ）−１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。ピリジン（５ｍＬ）中のエチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレートに、安息香酸無水物（０．１３６ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２３℃で２日間撹拌した。次いで、ピリジンを減圧除去した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質は、ＬＵＮＡ Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣを使用して精製し、０．０３３ｇ（１２％収率）の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, t, J=6.9 Hz), 7.52 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.28 - 7.41 (4H, m), 5.15 - 5.27 (2 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 3.47 (1H, m), 3.15 (3 H, m), 2.65 (2 H, s), 2.11 (1 H, m), 2.03 (1 H, d, J=4.8 Hz), 1.60-1.89 (3 H, m), 1.25-1.55 (3 H, m), 1.16 (3 H, m).LCMS (+ESI, M+H+) m/z 546. HRMS (ESI+) C30H31N3O7 [M+H +]として計算;計算値: 546.2240実測値: 546.2240.]

权利要求:

請求項1
式Ｉ；［式中、Ｒ１は、（Ａｒ１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＰＯ（ＯＲ６）２、Ｒ１２、またはＡｒ２であり；Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ２、であり；Ｒ１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；Ｒ１４は、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ａｒ４）アルキル）であるか；Ｒ１４は、であるか；あるいはＲ１４は、であり；Ｒ１５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ２Ｒ６、もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ３であり；Ｒ１７は、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＡｒ３、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、フラニルＳＯ２、トリアゾリルＳＯ２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ２であり；Ａｒ１は、であり；Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ａｒ３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、およびＮ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ａｒ４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；Ｘ−Ｙ−Ｚは、である］の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項2
Ｒ１が、（Ａｒ１）アルキルであり；Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＰＯ（ＯＲ６）２、Ｒ１２、またはＡｒ２であり；Ｒ４が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；Ｒ５が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ６）（Ｒ６）であり；Ｒ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ７が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；Ｒ１０が、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；Ｒ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ６、またはＣＯ２Ｒ６であり；Ｒ１２が、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１３が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（アルキル（Ｎ（Ｒ１５）２））、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；あるいはＲ１４が、であり；Ｒ１５が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；Ｒ１６が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ａｒ１が、であり；Ａｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ａｒ３が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、またはピリジニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、シアノ、ベンジル、およびアルキルからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ｘ−Ｙ−Ｚが、である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項3
Ｒ１が、である、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が、であり、Ｒ３が、水素またはハロ以外である、請求項１に記載の化合物。
請求項5
Ｒ３が、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ジオキソチアジニル、Ｎ−（Ｒ６）−ジオキソチアゾリジニル、またはトリアゾリルであり、トリアゾリルは０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項6
Ｒ３が、ハロ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、オキサゾリジノニル、またはトリアゾリルであり、トリアゾリルは０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項7
Ａｒ３が、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項8
Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ａｒ４）アルキル）であるか；あるいはＲ１４が、である、請求項１に記載の化合物。
請求項9
Ｒ１が、（Ａｒ１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、またはＡｒ２であり；Ｒ４が、水素、ハロ、またはアルキルであり；Ｒ５が、水素、ハロ、またはアルキルであり；Ｒ６が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ７が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ８が、水素またはアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ８）（Ｒ９）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；Ｒ１０が、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；Ｒ１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ２、であり；Ｒ１３が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３であるか；Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ１６ＣＯ２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ２）アルコキシであるか；Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ａｒ４）アルキル）であるか；Ｒ１４が、であるか；あるいはＲ１４が、であり；Ｒ１５が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；あるいはＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ２Ｒ６、もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１６が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ３であり；Ｒ１７が、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、ＣＯＡｒ３、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、フラニルＳＯ２、トリアゾリルＳＯ２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ２であり；Ａｒ１が、であり；Ａｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＣＯ２Ｒ６、およびＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ａｒ３が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、およびＮ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ａｒ４が、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；Ｘ−Ｙ−Ｚが、である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項10
Ｒ１が（Ａｒ１）アルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項９に記載の化合物。
請求項11
Ｒ１４が、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）（（ＣＯ２ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）２）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ２（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（（ＣＯ２（Ｒ１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ１５）（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ１５）２）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２（Ｎ（Ｒ１５）２）、またはＮ（Ｒ１５）ＣＯＡｒ３である、請求項１０に記載の化合物。
請求項12
Ｘ−Ｙ−Ｚが、である、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項13
エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（８Ｒ，１１Ｓ）−；エタンジアミド，Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［（８Ｒ，１１Ｓ）−２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−；８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−；およびエタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
請求項14
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の治療に有用な組成物。
請求項15
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤、ならびに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
請求項16
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する方法。
請求項17
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。